Robert Downey Jr. da vida al legendario detective retratándole desde una perspectiva totalmente nueva. Jude Law interpreta el papel de Watson, el amigo y colega de confianza de Holmes. Watson es un médico y veterano militar y un formidable aliado de Sherlock Holmes. Rachel McAdams protagoniza el papel de Irene Adler, la única mujer que ha podido dar réplica a Holmes y que ha mantenido unas relaciones tempestuosas con el detective. Mark Strong es Blackwood, su misterioso nuevo adversario. Kelly Reilly interpreta el papel de la novia de Watson, Mary.
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